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Titelaufnahme

Titel
Physical protein degradation mechanisms : fundamentals for the design of small-scale models for formulation, fill and finish operations of biopharmaceuticals / eingereicht von Lukas Brückl, Dipl.-Ing.
Weitere Titel
Mechanismen der physikalischen Proteindegradation: Grundlagen für das Design von Modellen im kleinen Maßstab für Formulierungs-, Füll-, und Endschritte von Biopharmazeutika
VerfasserBrückl, Lukas
Begutachter / BegutachterinVorauer-Uhl, Karola ; Obinger, Christian
Betreuer / BetreuerinHahn, Rainer
ErschienenWien, Oktober 2016
UmfangV, 81 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftUniversität für Bodenkultur Wien, Dissertation, 2016
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)physikalische Proteindegradation / Scherung / Gleitlager / Ansatzkessel / IgG1 / rhGH / Abrieb adsorbierter Proteine / Partikelbildung / Aggregation / Modell im kleinen Maßstab
Schlagwörter (EN)physical protein degradation / shear / IgG1 / rhGH / abrasion of adsorbed proteins / particle formation / aggregation / sliding bearing / compounding vessel / small-scale model
Schlagwörter (GND)Biologika / Produktionsprozess / Proteolyse
URNurn:nbn:at:at-ubbw:1-17583 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
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Physical protein degradation mechanisms [3.7 mb]
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Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Englisch)

At the end of the various manufacturing steps of biopharmaceuticals are the formulation, fill and finish operations. During these steps, various stress factors can occur, which might have a negative impact on the quality of the final drug product administered to the patient, in case the active ingredient is not stable enough in its formulation buffer or if the manufacturing process is not optimized. It is not feasible to perform all experiments for formulation development, process development, optimization or characterization at production-scale due to high working volumes and capacity limitations. Thus, there is the need of so called small-scale models which enable to perform experiments at lab-scale. In the course of this work, potential production-related stress factors were identified and their impact on therapeutic proteins was evaluated. Thereby, it was shown that the effect of shear on proteins in free solution was negligible. Furthermore, abrasion of adsorbed proteins was identified as predominant mechanism during friction-related particle formation. Based on these findings, a worst-case small-scale model for friction-related protein degradation was established that can be used as a tool for formulation screening. Finally, a miniaturized full-scale model of a compounding vessel from production was developed, which was designed to simulate at small-scale the impact on product quality during production Am Ende der Produktion von Biopharmazeutika befinden sich Formulierungs-, Füll- und Endschritte. Im Zuge dieser Prozesse treten verschiedene Stressfaktoren auf. Im Falle einer nicht ausreichenden Stabilität des Wirkstoffes im Formulierungspuffer oder eines nicht optimierten Herstellungsprozesses kann die Produktqualität negativ beeinflusst werden. Die Durchführung von Experimenten für Formulierungsentwicklung, Prozessentwicklung, Optimierung oder Charakterisierung ist aufgrund von großen Arbeitsvolumina und Kapazitätslimitierungen meist nicht im Produktionsmaßstab möglich. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, die Produktion in Form von Modellen im kleinen Maßstab nachzubilden, wodurch Experimente im Labormaßstab durchgeführt werden können. Im Zuge dieser Arbeit wurden potentielle prozessbedingte Stressfaktoren ermittelt und ihre Auswirkung auf therapeutisch genutzte Proteine untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass der Effekt von Scherung auf Proteine in freier Lösung vernachlässigt werden kann. Weiters wurde der Abtrag von adsorbierten Proteinen als vorherrschender Mechanismus für Partikelbildung in Reibungsbereichen identifiziert. Anhand dieser Erkenntnisse wurde ein Modell im kleinen Maßstab etabliert, mit dessen Hilfe Formulierungen bezüglich reibungsinduzierter Proteinschädigung unter extremen Bedingungen untersucht werden können. Schließlich wurde ein Miniaturmodell eines Ansatzkessels aus der Produktion entworfen. Dabei wurde ein spezielles Design gewählt, welches es ermöglicht, qualitätsrelevante Einflussfaktoren der Produktion im kleinen Maßstab zu simulieren.

Zusammenfassung (Deutsch)

Am Ende der Produktion von Biopharmazeutika befinden sich Formulierungs-, Füll- und Endschritte. Im Zuge dieser Prozesse treten verschiedene Stressfaktoren auf. Im Falle einer nicht ausreichenden Stabilität des Wirkstoffes im Formulierungspuffer oder eines nicht optimierten Herstellungsprozesses kann die Produktqualität negativ beeinflusst werden. Die Durchführung von Experimenten für Formulierungsentwicklung, Prozessentwicklung, Optimierung oder Charakterisierung ist aufgrund von großen Arbeitsvolumina und Kapazitätslimitierungen meist nicht im Produktionsmaßstab möglich. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, die Produktion in Form von Modellen im kleinen Maßstab nachzubilden, wodurch Experimente im Labormaßstab durchgeführt werden können. Im Zuge dieser Arbeit wurden potentielle prozessbedingte Stressfaktoren ermittelt und ihre Auswirkung auf therapeutisch genutzte Proteine untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass der Effekt von Scherung auf Proteine in freier Lösung vernachlässigt werden kann. Weiters wurde der Abtrag von adsorbierten Proteinen als vorherrschender Mechanismus für Partikelbildung in Reibungsbereichen identifiziert. Anhand dieser Erkenntnisse wurde ein Modell im kleinen Maßstab etabliert, mit dessen Hilfe Formulierungen bezüglich reibungsinduzierter Proteinschädigung unter extremen Bedingungen untersucht werden können. Schließlich wurde ein Miniaturmodell eines Ansatzkessels aus der Produktion entworfen. Dabei wurde ein spezielles Design gewählt, welches es ermöglicht, qualitätsrelevante Einflussfaktoren der Produktion im kleinen Maßstab zu simulieren At the end of the various manufacturing steps of biopharmaceuticals are the formulation, fill and finish operations. During these steps, various stress factors can occur, which might have a negative impact on the quality of the final drug product administered to the patient, in case the active ingredient is not stable enough in its formulation buffer or if the manufacturing process is not optimized. It is not feasible to perform all experiments for formulation development, process development, optimization or characterization at production-scale due to high working volumes and capacity limitations. Thus, there is the need of so called small-scale models which enable to perform experiments at lab-scale. In the course of this work, potential production-related stress factors were identified and their impact on therapeutic proteins was evaluated. Thereby, it was shown that the effect of shear on proteins in free solution was negligible. Furthermore, abrasion of adsorbed proteins was identified as predominant mechanism during friction-related particle formation. Based on these findings, a worst-case small-scale model for friction-related protein degradation was established that can be used as a tool for formulation screening. Finally, a miniaturized full-scale model of a compounding vessel from production was developed, which was designed to simulate at small-scale the impact on product quality during production.