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Titelaufnahme

Titel
Effect of Modafinil and its related compounds on learning and memory and in synaptic plasticity / submitted by Bharanidharan Shanmugasundaram
Weitere Titel
Auswirkungen von Modafinil und verwandter Substanzen auf Lernen, Gedächtnis und synaptische Plastizität
VerfasserShanmugasundaram, Bharanidharan
Begutachter / BegutachterinAltmann, Friedrich
Betreuer / BetreuerinAltmann, Friedrich
ErschienenVienna, January 2017
UmfangVerschiedene Seitenzählungen : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftUniversität für Bodenkultur Wien, Dissertation, 2017
Anmerkung
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Kognitionsverstärkende Substanzen / Lernen und Gedächtnis / Aversive Lernparadigmen / Räumliche Lernparadigmen / Räumliches Gedächtnis / Neurotransmitterrezeptorkomplexe / Dopamintransporterinhibitoren
Schlagwörter (EN)Cognitive enhancers / Learning and memory / Aversive learning paradigms / Spatial learning paradigms / Spatial memory / Neurotransmitter Receptor complexes / Dopamine transporter inhibitors
Schlagwörter (GND)Ratte / Modafinil / Dopamin / L-Dopa / Gedächtnisleistung
URNurn:nbn:at:at-ubbw:1-17503 Persistent Identifier (URN)
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Effect of Modafinil and its related compounds on learning and memory and in synaptic plasticity [13.5 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Kognitionsförderde Substanzen fördern kognitive Fähigkeiten auf der Lern- und Gedächtnisebene. In Abhängigkeit von ihrer chemischen Struktur zielen die Substanzen auf unterschiedliche zelluläre molekulare Mechanismen und können daher unterschiedliche Effekte auf Lernen und Gedächtnis induzieren. Die Mehrzahl dieser Substanzen induzieren eine Erhöhung der Dopaminkonzentration in verschiedenen Gehirngebieten, allerdings auf unterschiedlichen Wegen; durch die Erhöhung des Freisetzung von Dopamin oder durch die Blockade des Dopamintransporters, beide Wege führen zu erhöhter Stimulation der Dopaminrezeptoren. Es wurde bereits gezeigt, daß eine Erhöhung des Dopaminspiegels in bestimmten Hirngebieten die gewünschten Effekte auf die Gedächtnisleistungen bewirken. Modafinil ist eine dieser Substanzen, die ursprünglich zur Therapie von Schlafstörungen wie Narkolepsie oder Schlafapnoe klinisch eingesetzt wurde. In Tiermodellen wurde allerdings gezeigt, daß es auch Gedächntnis- und Lernfördernde Wirkungen in gesunden Subjekten hat. Ziel: Ziel der Untersuchen war die Testung dieser Effekte von Modafinil und strukturell ähnlicher Komponenten in unterschiedlichen Gedächntnistestparadigmen, die räumliches Referenz- und Arbeitsgedächtnis und aversives Lernen einschließen, in Ratten durch Applikation physiologisch relevanter Dosierungen. Zusätzlich wurden deren Effekte auf die hippokampale Langzeitpotenzierung im Gyrus dentatus in vivo untersucht. Methoden: Junge, 12-14 Wochen alte, Sprague-Dawley Ratten wurden für die Untersuchungen verwendet. Die Substanzen wurden jeweils frisch angesetzt, gelöst in Dimethyl sulfoxid (DMSO) und intraperitoneal (i.p.) vor dem Beginn der Experimente appliziert. In allen Untersuchungen wurden physiologisch relevante Dosierungen von 1 mg und/oder 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Modafinil- oder Vehikelbehandelte Ratten wurden in einem aversiven Lernparadigma, bestehend aus einem klassischen Furchtkonditionierungstest (FC) und einem operanten Konditionierungstest (Zweiwegvermeidungslernen in einer Shuttle box. In einem räumlichen Arbeitsgedächtnistest (belohnungsunterstütztem Alternierungstest im T-maze) wurden die Effekte von Modafinil verglichen mit denen von Levodopa (einer Vorstufe von Dopamin). Das R-Enantiomer von Modafinil wurde in einem räumlichen Langzeitgedächtnistest (Holeboard) und auf Effekte auf die synaptische Plastizität im Gyrus dentatus der hippokampalen Formation durch in vivo elektrophysiologische Methoden getestet. Mögliche Nebenwirkungen auf das Verhalten wurden in einer neurotoxikologischen Testbatterie erfasst. CE-104, eine neu synthetisierte struktuell ähnliche Komponente von Modafinil wurde in einem räumlichen Gedächtnistest (Radial arm maze) getestet. Die Bindungskapazitäten der Substanzen an verschieden Neurotransmittertransportern wurden durch den Einsatz von in vitro Wiederaufnahmeassays und die Effekte auf präsynaptische Ausschüttungskapazitäten durch den Einsatz von Neurotransmitterauschüttungsassays getestet. Ergebnisse: Es wurden unterschiedliche, aufgabenabhängige Effekte von Modafinil gefunden. Im FC-test zeigten modafinilbehandelte im Vergleich zu Kontrollratten eine dosisabhängige Erhöhung des Furchtgedächtnisses, angezeigt durch kontextabhängiges erhöhtes "freezing". Das reizabhängige Furchtgedächtnis war zwischen beiden Gruppen ähnlich. In der operanten Konditionierung induzierte Modafinil eine signifikante Verringerung der Vermeidungsreaktionen im Vergleich zu Kontrolltieren. Die Anzahl der Fluchtreaktionen zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht. Levodopa jedoch nicht Modafinil erhöhte signifikant das räumliche Arbeitsgedächtnis in der frühen Testphase. Beide Substanzen induzierten dosisabhängige Unterschiede im Arbeitsgedächtnis mit signifikant besseren Arbeitsgedächtnisleistungen der mit Modafinil niedrigdosiert Ratten im Vergleich zu hochdosiert behandelten Ratten. Im Gegensatz hierzu zeigten die mit Levodopa hochdosiert behandelten Ratten bessere Arbeitsgedächtnisleistungen als die niedrigdosiert behandelten Ratten. Interessanterweise zeigten sich diese Unterschiede bei beiden Substanzen nur am dritten Tag der Testung. In der späteren Testphase verschwanden diese Unterschiede ebenso wie die zu Kontrolltieren. CE-104 in beiden Dosierungen verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis im Radial-arm-maze im Vergleich zu Kontrolltieren. R-Modafinil in beiden Doseriungen verbesserte das räumliches Lernen und das Langzeitgedächtnis im Holeboardtest im Vergleich zu DMSO behandelten Ratten, im Vergleich zu Kochsalzlösung (0.9 %) behandelten Ratten ergaben sich jedoch keine Unterschiede. Ratten die mit Kochsalzlösung behandelt wurden zeigten ein besseres Langzeitgedächtnis als DMSO behandelte Ratten. Vergleichbare Effekte auf die synaptische Plastizität im Gyrus dentatus wurden gefunden. R-Modafinil konnte die beeinträchtigende Wirkung von DMSO auf die Langzeitpotenzierung aufheben, zeigte allerdings keinen Unterschied in der Langzeitpotenzierung zu Ratten die mit Kochsalzlösung behandelt wurden. R-Modafinil induzierte keine Unterschiede in der neurotoxischen Testbatterie im Vergleich zu DMSO behandelten Ratten. R-Modafinil induziert ähnliche Effekte auf die synaptische Plastizität im Hippokampus und auf hippokampusabhängige Lern- und Gedächtnisleistungen. Diese Ergebnisse unterstützen die Sichtweise, daß langzeitpotenzierungsähnliche Mechanismen ein Faktor für die kognitionserhöhende Wirkung dieser Substanzen auf räumliche Gedächtnisspuren darstellt. Schlußfolgerung: Die hier vorgestellten Ergebnisse erweitern das Verständnis der lern- und gedächntnisregulierenden Mechanismen von Modafinil und strukturell modafinilähnlicher Substanzen und möglicherweise das von kognitionsverstärkenden Substanzen im Allgemeinen Modafinil, werden, neben dem Nutzen als Medikament zu Behandlung von Narkolepsie, auch Effekte zur Verbesserung kognitiver Prozesse zugeschrieben. Das Ziel der vorliegenden Studien war es, die wenigen hierzu vorliegenden Studien zu erweitern und zu ergänzen. An jungen, männlichen Ratten wurden Effekte von Modafinil auf räumliche und aversive Gedächtnisleistungen und auf die hippokampale Langzeitpotenzierung (LTP), ein zelluläres Modell der Gedächtnisformierung, geprüft. In einem Furchtkonditionierungstest (FC-test) zeigten modafinilbehandelte im Vergleich zu Kontrollratten eine dosisabhängige Erhöhung des kontextabhängigen, jedoch nicht des signalabhängigen Gedächtnisses. In einer operanten Konditionierung induzierte Modafinil eine signifikante Verringerung der Vermeidungsreaktionen im Vergleich zu Kontrolltieren. Die Anzahl der Fluchtreaktionen zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht. In einem räumlichen Arbeitsgedächtnistest (belohnungsunterstütztem Alternierungstest im T-maze) wurden die Effekte von Modafinil verglichen mit denen von Levodopa (einer Vorstufe von Dopamin). Levodopa, jedoch nicht Modafinil, verbesserte das Arbeitsgedächtnis während der frühen Trainingsphase gegenüber Kontrolltieren. Das Enantiomer R-Modafinil verbesserte das räumliche Lernen und das Langzeitgedächtnis im Holeboardtest im Vergleich zu DMSO behandelten Ratten, jedoch nicht im Vergleich zu Kochsalzlösung behandelten Ratten, die ein besseres Langzeitgedächtnis als DMSO behandelte Ratten aufwiesen. In ähnlicher Weise konnte R-Modafinil, die durch DMSO induzierte Beeinträchtigung der hippokampalen LTP aufheben, induzierte jedoch keinen Unterschied in der synaptischen Plastizität im Vergleich zu kochsalzbehandelten Ratten Die hier vorgestellten Ergebnisse erweitern das Verständnis der lern- und gedächntnisregulierenden Mechanismen von Modafinil und strukturell modafinilähnlicher Substanzen und möglicherweise das von kognitionsverstärkenden Substanzen im Allgemeinen.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Cognitive enhancers are a specific class of psychoactive drugs known to induce positive effects on the performance of cognition-related functions in experimental animals as well as in humans. Depending on the properties of their chemical structures, different compounds can have different molecular targets in cell, consequently, also very different effects on the cognitive function, as for example, on learning and memory. Most of these compounds work by aiding the release of neurotransmitter and hence increasing the levels of dopamine in the brain; by acting as agonists of dopamine receptors or by blocking the dopamine transporter. It has been shown that the increase in dopamine in certain brain regions has favorable effects on memory. Modafinil is one of such compounds, originally approved for clinical use to treat sleep disorders like narcolepsy, sleep apnea etc. Research in animal models shows that it also has potential to improve memory and cognitive function of healthy subjects. Aim: Using the rat as experimental animal model and physiologically relevant dosages, we here tested the effects of Modafinil and some structurally related compounds on spatial memory, working memory and aversive learning paradigms, as well as their effects on dentate gyrus Long term potentiation (DG-LTP) in vivo. Methods: Young Sprague dawley rat strain of age 12-14 week old were used for the experiments. The drug was freshly dissolved in a vehicle (Dimethyl sulfoxide, DMSO) and were administered through i.p. injection before the start of the experiment. For all the experiments, physiologically relevant doses of 1 and/or 10mg/kg bodyweight were used. Modafinil/vehicle treated animals were tested in aversive learning paradigms; classical fear conditioning (FC) and in operant conditioning (Two-way avoidance learning (TWA), shuttle box). In a working memory paradigm (rewarded alternation test using T-maze), Modafinil's effect was compared with Levodopa (a precursor of dopamine). Its enantiomer R-Modafinil was tested in a spatial long term memory paradigm; hole board test and its effect on synaptic plasticity in dentate gyrus using in vivo electrophysiology technique. Its side effects were assessed with an array of neurotoxicity tests. CE-104 is a derivative of Modafinil was tested in Radial arm maze (RAM). The compound's ability to bind to neurotransmitter transporter was accessed using in vitro neurotransmitter reuptake assay and its ability to aid the release of neurotransmitter from presynaptic terminal was studied using neurotransmitter release assay. Results: We found a differential, task-dependent effect of modafinil. In the FC paradigm modafinil treated rats showed a dose-dependent enhancement of fear memory compared to vehicle treated rats, indicated by increased context-related freezing. Cue related fear memory remained unaffected. In the TWA paradigm modafinil induced a significant decrease of avoidance responses compared to vehicle treated animals, while the number of escape reactions during the acquisition of the TWA task remained unaffected. Levodopa but not modafinil increased working memory performance during early training significantly at day 3 when compared to vehicle controls. Both drugs induced dose dependent differences in working memory with significantly better performance at low doses compared to high doses for modafinil, in contrast to Levodopa where high dose treated rats performed better than low dose rats. Strikingly, these effects appeared only at day 3 for both drugs, followed by a decline in behavioral performance. CE-104 in RAM, both 1 and 10 mg/kg body weight drug-dose groups improved spatial working memory during the performance phase of RAM as compared to vehicle. R-Modafinil at both doses significantly enhanced spatial reference memory during the last training session and during memory retrieval compared to DMSO vehicle but not when compared to saline treated rats. Similarly R-Modafinil rescues DG-LTP from impairing effects of DMSO with no difference in synaptic transmission when compared to saline treated rats. DMSO reduced memory performance and LTP magnitude when compared to saline treated groups. We found no effect of R-Modafinil in the neurotoxicity tests. R-modafinil treatment induces similar effects in LTP and memory performance. Thus, our result supports the notion that LTP-like synaptic plasticity processes could be one of the factors contributing to the cognitive enhancing effects of spatial memory traces. Conclusion: These findings expand the knowledge in the regulation of cognitive abilities by modafinil and its related compounds and may contribute to the understanding of the mechanism of effects of cognitive enhancers Modafinil is a wake promoting drug was originally approved for clinical use to treat sleep related disorders but has been used off-trade as cognitive enhancers. There has been only little work done to assess its potential as cognitive enhancers. Hence we intend to extend the research and tested Modafinil at physiologically relevant doses in various spatial and aversive learning memory paradigms as well as in synaptic plasticity in young rats. We found a differential, task-dependent effect of modafinil. In the classical fear conditioning paradigm, modafinil treated rats showed a dose-dependent enhancement of context-related freezing whereas the cue-related freezing remained unaffected. In the Two-way avoidance learning paradigm modafinil induced a significant decrease of avoidance responses compared to vehicle treated animals, while the number of escape reactions during the acquisition phase remained unaffected. Modafinils effect was compared with Levodopa (a precursor of dopamine) in T-maze. Levodopa but not modafinil increased working memory performance during early training significantly at day 3 when compared to vehicle controls. In holeboard test, R-Modafinil significantly enhanced spatial reference memory during memory retrieval phase compared to its vehicle (dimethyl sulfoxide, DMSO) vehicle but not when compared to saline treated rats. Similarly R-Modafinil rescues dentate gyrus LTP from impairing effects of DMSO with no difference in synaptic transmission when compared to saline treated rats. DMSO reduced memory performance and LTP magnitude when compared to saline treated groups. These findings expand the knowledge in the regulation of cognitive abilities by modafinil and may contribute to the understanding of the mechanism of effects of cognitive enhancers.